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        2021 CSCO专家访谈|蔡清清教授谈弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展

          第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会于2021年9月25-29日举行,本次大会上,中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授以“弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展”为题进行了报告。值此之际,医脉通邀请蔡清清教授接受采访,就弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗进展进行分享。

          医脉通:首先能否请您介绍一下目前DLBCL的治疗现状如何?DLBCL的治疗仍存在哪些难点?

          DLBCL是一组异质性疾病,目前R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)作为DLBCL一线标准治疗的地位仍无法撼动,但接受R-CHOP方案治疗的患者中约有15%的患者为初始难治,另有20%~25%的患者在初始缓解后复发(多在2年内),约73%的一线治疗后复发/难治患者对后续挽救治疗无反应或无法接受自体造血干细胞移植(ASCT),因此复发/难治患者是目前DLBCL治疗的主要难点。此外,针对特殊人群,如老年体弱或存在高危因素(双/三打击、CD5阳性等)的患者,存在化疗耐受性差或一线标准方案治疗强度不足的问题。因此,进一步优化一线治疗,为这部分患者开发高效低毒的治疗方案也是研究者关注的重点。

          医脉通:目前多项研究仍在探索如何进一步提升R-CHOP方案在DLBCL患者中的疗效,能否请您介绍一下相关研究中有哪些值得关注的进展?

          提升R-CHOP方案疗效的思路之一是在R-CHOP方案的基础上加用新型靶向药物。目前临床可用的靶向药物包括BTK抑制剂伊布替尼、免疫调节剂来那度胺和组蛋白去乙酰酶抑制剂西达本胺等。在今年ICML大会上报告了一项来自上海瑞金医院赵维莅教授团队针对DLBCL以基因分层为指导的精准个体化治疗研究的结果,该研究对患者进行了个体化分层,在使用第一程R-CHOP方案治疗后,根据18种基因突变、BCL-2易位和BCL-6融合将患者分为六种遗传亚型:MCD、BN2、N1、EZB、TP53和NOS。MCD和BN2患者接受伊布替尼,N1和NOS患者接受来那度胺,EZB患者接受西达本胺,TP53患者接受去甲基化药物地西他滨,然后再继以标准R-CHOP方案治疗。研究共入组128例患者,每组64例,R-CHOP-X组患者的完全缓解(CR)率和总缓解率(ORR)分别为85%和91%,而R-CHOP组分别为65%和72%。中位随访14.1个月,R-CHOP-X组患者的1年无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率分别为96%和98%,R-CHOP组患者分别为79%和94%。研究结果表明,基因亚型指导的R-CHOP-X方案有望提高DLBCL患者的疗效。

          事实上,传统的国际预后指数(IPI)评分在预后分层和指导治疗上已经不足以满足当下的临床需求,本课题近期也相继在血液及肿瘤学知名杂志British Journal of Cancer和British Journal of Haematology上刊登相关研究,构建了基于临床病理因素和转录组测序的Nomogram预后模型及免疫评分预后模型,其预后预测效能均显著优于传统的IPI评分,具有临床推广应用的价值。

          此外,靶向B细胞受体CD79b的抗体-药物偶联物Polatuzumab vedotin(Pola)治疗复发难治性(R/R)DLBCL的疗效确切,既往Ib/II期研究提示,Pola与R-CHP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松)联合治疗初治DLBCL患者的ORR为89%,2年PFS率为83%。鉴于此,2017年开展了Pola+R-CHP vs R-CHOP治疗初治DLBCL患者的多中心III期随机POLARIX研究,该研究预计在2026年结束,研究结果有望改写R-CHOP方案近20年的一线标准治疗地位。

          医脉通:CAR-T疗法是目前淋巴瘤治疗中的热点疗法,能否请您介绍一下CAR-T疗法在R/R DLBCL中取得了哪些突破进展?

          JULIET研究和TRANSCENT研究证实了tisa-cel和liso-cel治疗R/R DLBCL的有效性和安全性,这两种CAR-T细胞也于2017年获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗R/R DLBCL。目前CAR-T的靶点以CD19为主,且多为单靶点,但靶向CD19表位缺失可能导致CAR-T治疗失败,因此目前针对CAR-T的研究主要集中在双靶点或多靶点的CAR-T治疗研发。如国内韩为东教授团队近期发表在顶尖期刊blood和leukemia杂志的I/II期研究使用靶向CD19和CD20的CAR-T细胞治疗R/R B细胞淋巴瘤,ORR达78%,中位PFS为27.6个月。另外,去年ASCO和ESMO会议上报道了CD19/CD22双靶向CAR-T细胞(AUTO3)联合PD-1单抗治疗R/R DLBCL的I/II期研究结果,单独使用不同剂量的AUTO3或联合帕博丽珠单抗治疗的患者ORR为68%,CR率为54%,且完全缓解的持续时间长,中位随访6个月仍有93%的患者维持CR。以上两种双靶点CAR-T治疗毒副反应均较小,细胞因子释放综合征(CRS)多为1-2级,神经毒性发生率较低。以上研究结果表明双靶点CAR-T治疗优于既往单靶点治疗,进一步提升CAR-T在R/R DLBCL患者中治疗效果。

          医脉通:能否请您分享一下,目前DLBCL治疗领域中还有哪些值得关注的新药或新疗法?

          针对不适合移植的DLBCL患者,我们课题组近期也在开展西达苯胺联合R-Gemox(CR-Gemox)挽救治疗序贯西达苯胺单药维持治疗的II期临床研究,初步研究结果也在2020年ASH年会上进行了报道。研究结果显示,CR-Gemox方案治疗R/R DLBCL患者的ORR达60.9%,CR率达34.8%,中位PFS为7.4个月,在双表达患者中同样表现出良好的治疗效果,ORR和CR率分别为66.6%和33.3%,毒性整体可控,主要的3-4级不良反应为血小板减少。研究目前仍在进行中,现已入组39例患者。

          而在新型靶向药物方面,除了靶向CD19与靶向CD79b的药物外,目前也已有针对其他靶点的新的治疗药物研发并投入使用。今年EHA会议上报道了一项CD37抗体偶联药物Naratuximab emtansine(Nara)治疗R/R B细胞淋巴瘤的II期研究结果。CD37是一种淋巴细胞表面标记物,包括DLBCL在内的B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)高表达CD37。临床前研究提示,Nara与利妥昔单抗对B-NHL存在协同抗肿瘤作用。I期临床研究也证实了Nara单药治疗在DLBCL中的安全性及有效性。这项II期研究共纳入100例患者,其中DLBCL 80例,其他NHL 20例。在76例疗效可评估的R/R DLBCL患者中,ORR为44.7%,CR率为31.6%。中位随访15个月,中位缓解持续时间(DOR)未达到,82%的患者发生≥3级不良事件,主要是血液学毒性,8例因不良事件停药。上述结果初步证实了Nara在R/R DLBCL中的疗效及安全性,CD37也将成为R/R/ DLBCL治疗的新靶点。

          近5年以(共同)通讯作者在Blood、Leukemia、CCR等发表SCI论著16篇,主持3项国自然面上基金及多项省级基金

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